試管嬰兒促排卵藥物的發展及評估

     第一例試管嬰兒誕生於一次IVF的自然周期治療。在早期的IVF治療中克羅米芬枸櫞酸鹽被用作刺激卵巢藥物，稍後又在控製性超促排卵中使用尿促性腺激素。10年後出現了重組卵泡刺激素(FSH)，從那以後，對使用尿促性腺激素還是重組促性腺激素一直存在爭議。從20世紀80年代中期起，卵巢刺激方案聯合使用促性腺激素和促性腺激素釋放激素( GnRHa)以增加卵細胞數目，避免早發黃體生成素( LH)峰。進人21世紀，GnRH拮抗劑開始成為GnRHa的替代物。 

COH方案：挑戰黃金規則

       使用人促性腺激素是獲得多卵泡發育的重要環節。在20世紀70年代末，人絕經後促性腺激素被廣泛應用於輔助生殖技術中的卵巢刺激方案。由於早發LH峰和過早黃體化的同時發生經常導緻治療周期被取消。按照GnRHa的開始使用時間和持續使用時間，治療方案被分成三種：使用最廣的長方案，對內源性高LH水平的抑製也是最有效的，適用於多囊卵巢綜合征和促性腺激素水平正常的患者；短方案和超短方案，主要用於卵巢反應性較差或由於FSH一過性升高而導緻的高促性腺激素患者。

LH誘導排卵

       根據「兩種細胞，兩種促性腺激素」模型，LH在卵泡膜細胞中發揮其活性，並展示雄激素合成的酶途徑三顆粒細胞的活性和增殖是由FSH直接調控的。LH誘導芳香酶的表達，這反過來又將卵泡膜導出的雄激素轉化為雌二醇。這個理論強化了這一概念:顆粒細胞和卵泡膜細胞是不同的隔室，顆粒細胞由FSH調控，而卵泡膜細胞是由LH調控的。然而，研究者隨後發現，在中間卵泡期，當LH的血液濃度增大時，粒層隔室上可以檢測到LH受體。因此，似乎LH既調節顆粒細胞，也調節卵泡膜細胞。自從促性腺激素治療的最早期開始，卵巢刺激過程中FSH-LH的最佳比例一直是一個有爭議的問題。

COH和LH過程中的定常應答

       專家發現，在大約10%-12%的正常促性腺的患者中，刺激開始後的一兩天內會有一個初始應答（每個卵巢中至少有5個2-9mm的卵泡），然後是一個平穩時期。在平穩時期期間，即刺激後的3-4天內，卵泡大小或雌二醇生產都沒有任何顯著增加。卵巢對r-hFSH的初始應答概況就被稱為「定常應答」，而且通常促使醫生增大r-hFSH的劑量。

內源性LH水平

      專家指出，刺激過程中內源性LH水平的動力學可能預測是否需要內源性LH。一般來說，這似乎是一個困難的任務，因為免疫反應性LH的濃度似乎與生物活性LH的濃度沒有關聯。在卵巢刺激過程中，與基礎LH濃度相比，對r-hFSH的臨床應答似乎更能預測外源性LH需求，這可以支持以下這一觀點：免疫反應性LH與生物活性LH之間可能存在差異。還有其他證據可以支持汶一假設i牛物活性較?的LH攜帶者可能需要更高的促性腺激素劑量，以及（或者）受益於LH活性補充給藥法。在這方面，近期研究者已經發現，在進行GnRHa長期方案的正常促性腺女性中，卵巢對r-FSH單一療法的耐藥性與LH多態性(V-βLH)之間有某種關聯。

在針對IVF的COH中，GnRHa vs拮抗劑

      在預防LH峰過早化時，GnRH拮抗劑可以作為GnRHa的一種替代物。在與GnRHa的比較中，發現GnRH拮抗劑抑製促性腺激素釋放的藥理學機製是完全不同的。通過下調受體和促性腺激素細胞的脫敏作用，激動劑對慢性給藥起作用；而拮抗劑則是競爭性地結合受體，並因而防止內源性GnRH對垂體細胞發揮其刺激效應。受體的競爭性阻滯導緻立即阻止促性腺激素的分泌。這種作用機製取決於內源性GnRH與所應用拮抗劑之間的平衡。一些研究中已經證明了GnRH拮抗劑的效能和安全性。

促性腺激素用於觸發排卵

      在卵泡成熟的最後階段，對於觸發卵泡破裂、從卵泡中排出卵母細胞以及促使卵母細胞被輸卵管捕獲來說，LH峰是必不可少的。此外，LH峰促進活體化，從而形成一個活性的黃體。對於妊娠發生來說，LH的這些影響是必不可少的。在輔助懷孕中，已經多年使用尿hCG來模擬內源性LH峰，因為hCG和人類LH之間有相當大的結構相似性，因此這兩種激素都刺激相同的受體。

經濟評估

      排卵誘導藥物的費用是限製輔助生殖技術的主要因素之一。有幾項試驗對輔助生殖治療過程中使用重組FSH和hMG所需的費用進行了比較。這些研究基於Daya的綜合分析，認為rFSH要優於hMG，但最近發表的文章顯示rFSH組和hMG組在妊娠率上沒有顯著性差異，所以上述研究的結果不再可信。對於希望在誘導排卵過程中出現良好反應的患者，采用低劑量治療方案時促性腺激素所需要的總花費（按英國國家標準價格計算）大約為544￡，而高劑量治療方案為1050￡。使用拮抗劑進行誘導排卵的治療方案所需費用為每治療周期645-1138￡。實際操作中使用拮抗劑的患者花費的可能是費用範圍的下限，因為其使用的促性腺激素劑量較小，而使用激動劑的患者花費的可能是費用範圍的上限，因為在開始使用促性腺激素之前患者可能需要延長激動劑的使用時間。